W ciągu ostatnich kilku lat nastąpiła znacząca zmiana w dziedzinie medycyny estetycznej w kierunku działań naprawczych, biostymulacyjnych i biomodulacyjnych. Transformacja ta jest napędzana rosnącym zapotrzebowaniem na minimalnie inwazyjne i skuteczne zabiegi, zapewniające naturalne rezultaty i krótki czas rekonwalescencji.
Świadomi swoich potrzeb pacjenci nie koncentrują się już wyłącznie na widocznych i szybkich korektach, ale poszukują rozwiązań regeneracyjnych, które poprawiają zdrowie skóry i spowalniają proces starzenia. Ten rozwój oznacza powolne odejście od tradycyjnych wypełniaczy, które opierają się na natychmiastowym zwiększeniu objętości tkanek, na rzecz biostymulatorów, które długoterminowo stymulują produkcję kolagenu w skórze. Stymulatory polimerowe, wszystkie w postaci mikrosfer do iniekcji, doskonale wpisują się w aktualne potrzeby pacjentów, niezależnie od ich wieku biologicznego.
Opierając się na dostępnych danych zamieszczanych w publikacjach naukowych dotyczących produktów stymulujących wytwarzanie kolagenu w tkankach, które mają w składzie polimery biodegradowalne, można wyróżnić trzy polimery, które klasyfikują się w klasie II należące do dwóch grup: grupa pierwsza, a w niej PDO (polidioksanon) to polimer hydrofilowy, rozpuszczalny w wodzie oraz grupa druga to polimery hydrofobowe, gdzie znajduje się PLA (kwas polimlekowy) i jego warianty: PLLA i PDLLA oraz PCL (polikaprolakton).
Cechą wspólną dla w/w polimerów jest ich sposób wytwarzania.
- PDO jest syntetyzowany poprzez polimeryzację p-dioksanonu z otwarciem pierścienia w obecności katalizatora metaloorganicznego (acetyloaceton cyrkonu lub L-mleczan cynku) i ciepła. Powstaje wtedy polimer składający się z wielu powtarzających się jednostek eterowo – estrowych. PDO jest polimerem półkrystalicznym – około 55%.
- Podobnie PLA otrzymuje się w wyniku polimeryzacji, w tym wypadku z otwarciem pierścienia laktydu z udziałem katalizatora lub poprzez polikondensację kwasu mlekowego. Polilaktyd, zależnie od zastosowanych do jego polimeryzacji katalizatorów, może być izotaktyczny lub ataktyczny. Przy syntezie z laktydu pochodzącego ze źródeł naturalnych możliwe jest otrzymanie tylko poli-L-laktydu (izotaktycznego) oraz poli-DL-laktydu (ataktycznego). Poli-L-laktyd (PLLA) ma stopień krystaliczności rzędu 35%, wykazuje typowe własności mechaniczne sztywnego tworzywa termoplastyczneg Poli-DL-laktyd (PDLLA) ma własności mechaniczne podobne do kauczuku.
- Również polikaprolakton (PCL) – polimer biodegradowalny, należący do grupy poliestrów alifatycznych – jest otrzymywany z kaprolaktonu w wyniku polimeryzacji z otwarciem jego pierścienia. Jest on także polimerem półkrystalicznym o stopniu krystaliczności określanym w przedziale 40 – 70%.
Każdy z w/w polimerów ma inną temperaturę topnienia, zależną od stopnia krystaliczności. Im wyższa krystaliczność tym niższa temperatura topnienia.
- PDO ma temperaturę topnienia w przedziale 110–115°C. Czas biodegradacji PDO jest opisywany w piśmiennictwie w zakresie od 6 do 10 miesięcy.
- PLLA ma temperaturę topnienia 170 – 180°C, ma też długi czas całkowitej biodegradacji (około 2 lat). Poli-DL-laktyd (PDLLA) ma znacznie krótszy czas biodegradacji (12–16 miesięcy) i jest tzw. polimerem amorficznym, dla którego brak wyraźnej temperatury topnienia – zamiennie stosuje się dla niego temperaturę zeszklenia, która wynosi 50 – 60°C.
- Dla PCL jego wysoki stopień krystaliczności (40 – 70%) przekłada się na jego niską temperaturę topnienia, szacowaną między 58 a 64°C. Czas biodegradacji tego polimeru to powyżej 2 lat.
Wszystkie polimery biodegradowalne, jak wynika z nazwy, rozkładają się w określonym i opisanym wyżej czasie do związków obojętnych dla ludzkiego organizmu.
- PDO rozkłada się pod wpływem hydrolizy wiązań estrowych do kwasu glikolowego, który jest metabolizowany do kwasu glioksalowego a następnie, częściowo poprzez cykl Krebsa, rozpada się do wody i dwutlenku węgla.
- PCL poprzez bardzo powolną hydrolizę wiązań estrowych przechodzi w kwas 6-hydroksyheksanowy a następnie przez beta-oksydację w kwas kapronowy i finalnie degraduje się do wody i dwutlenku węgla.
- PDLLA dzięki hydrolizie wiązań estrowych metabolizuje do D i L kwasu mlekowego, następnie do pirogronianów, które w cyklu Krebsa degradują się do wody i dwutlenku węgla.
Istotne jest, że w porównaniu z hydrofobowym polimerem – kwasem polimlekowym – produkty degradacji polidioksanonu i polikaprolaktonu są mniej kwaśne, co może powodować mniej reakcji zapalnych.
Mechanizm działania stymulatorów polimerowych
Mikrosfery polidioksanonu mają kulisty kształt, porowatą strukturę i są różnej wielkości, zależnie od przeznaczenia zabiegowego. Jak wynika z dostępnych publikacji dotyczących sferycznego polidioksanonu, po iniekcji wywołuje on reakcje ziarniniakowe poprzez łagodną, kontrolowaną reakcję zapalną (IL-6, IL-8) na ciało obce. Skutkiem takiej reakcji jest aktywacja makrofagów, fibroblastów i komórek śródbłonka. Aktywowane makrofagi wydzielają TGF-β1, TGF-β2 i TGF-β3. PDO aktywuje też szlak VEGF – dochodzi do neowascularyzacji i poprawy mikrokrążenia. Mikrosfery w wyniku wpływu na mikrostrukturę skóry tworzą punkty napięcia i uruchamiają kinazę adhezji ogniskowej (FAK). FAK działa jak rusztowanie, rekrutując inne cząsteczki sygnałowe i przekazując, poprzez mechanizm transdukcji z udziałem integryn (receptorów ECM [macierzy zewnątrzkomórkowej]), sygnały na fibroblasty – następuje pobudzenie syntezy kolagenu typu III i następowo kolagenu typu I. Po wytworzeniu kolagenu typu I w wyniku działania biostymulującego, zaczyna on stopniowo dominować nad kolagenem typu III. Główną cechą sferycznego polimeru PDO jest to, że ma on długotrwałe działanie biostymulujące, a nie natychmiastowy, bezpośredni efekt wypełniający. Jednakże, ponieważ występuje on w połączeniu z karboksymetylocelulozą (CMC) zauważalny jest kilkutygodniowy efekt „wolumetryczny”. Z biegiem czasu wypełniacz PDO indukuje coraz większą syntezę lub regenerację kolagenu, tworząc przestrzenie i rusztowania dla wnikania fibroblastów lub komórek naczyniowych, a to podnosi jego skuteczność w późniejszym etapie.
Kwas poli-L-L-mlekowy i poli-D-L-mlekowy to biodegradowalne i biokompatybilne polimery syntetyczne, które stymulują produkcję kolagenu typu I poprzez kontrolowany proces zapalny, wyzwalany przez podskórne wstrzyknięcie mikrocząsteczek o strukturze potłuczonego szkła dla PLLA i porowatych, kulistych mikrosfer różnej wielkości dla PDLLA. Cząsteczki te wywołują reakcję na ciało obce, prowadząc do aktywacji i rekrutacji makrofagów oraz powstania wielojądrzastych komórek olbrzymich. Te komórki odpornościowe otaczają cząstki i uwalniają sygnały biochemiczne inicjujące regenerację. Istotnym elementem tego procesu jest aktywacja fibroblastów, komórek odpowiedzialnych za utrzymanie i odnowę ECM. Publikowane badania wykazały, że ekspozycja ludzkich fibroblastów na kwas polimlekowy prowadzi do zwiększonej ekspresji genów COL1A1 i COL1A2, które odpowiadają za syntezę kolagenu typu I, a także innych składników ECM, takich jak elastyna i inhibitory tkankowe metaloproteinaz TIMP-1 i TIMP-2, równolegle ze zmniejszoną ekspresją dla MMP-1. Biostymulacja indukowana przez kwas polimlekowy działa głównie poprzez szlak sygnałowy TGF-β z udziałem białek transkrypcyjnych SMAD, który pośredniczy w syntezie kolagenu, proliferacji fibroblastów i procesie gojenia. Co więcej okazało się, że kwas polimlekowy może mieć pośredni wpływ na adipogenezę. W publikowanych badaniach można znaleźć informacje, że ten polimer stymuluje różnicowanie preadipocytów, a także syntezę kolagenu typu VIα1 i IV, związanego z tworzeniem tkanki tłuszczowej, czym można tłumaczyć jego działanie w kierunku zwiększenia objętości tkanek. Dodatkowo wczesny efekt „wolumetryczny” po podaniu kwasu polimlekowego może być uzyskany przez zastosowanie hybrydowych połączeń z nieusieciowanym kwasem hialuronowym, który – będąc silnie hydrofilowym – wspomaga też lepsze rozprowadzenie hydrofobowego kwasu polimlekowego w tkankach. Występuje również połączenie PEG (glikol polietylenowy) z kwasem polimlekowym; to coraz częściej stosowana modyfikacja w biomateriałach, medycynie estetycznej i inżynierii tkankowej. Dodanie PEG poprawia hydrofiowość kwasu polimlekowego, jego rozpuszczalność i biokompatybilność z tkankami. Dzięki temu wywołuje mniej reakcji zapalnych niż czysty PLLA. Dodatek PEG reguluje ten proces biodegradacji – materiał rozkłada się bardziej przewidywalnie, proces jest wolniejszy lub stabilniejszy, zależnie od proporcji PEG:PLA, zmniejsza się ryzyko nagromadzenia kwasu mlekowego w jednym miejscu. Połączenie z PEG nie eliminuje działania stymulującego, ale czyni je bardziej równomiernym i przewidywalnym. W porównaniu z czystym kwasem polimlekowym, daje mniej grudek i stanów zapalnych, ma bardziej plastyczną konsystencję i jest bezpieczniejszy przy podaniach powierzchownych.
Biostymulatory na bazie polikaprolaktonu działają – opierając się na publikowanych danych – dwukierunkowo: dają natychmiastowy efekt wolumetryczny dzięki zawartości żelu karboksymetylocelulozy (CMC) oraz stymulacji, początkowo, syntezy kolagenu typu III, która z upływem czasu przechodzi w dominującą syntezę strukturalnego kolagenu typu I. Obecność mikrosfer PCL uruchamia szlak zapalny o niskim nasileniu – kontrolowaną reakcję na ciało obce. Następuje aktywacja makrofagów M2 oraz komórek olbrzymich oraz uwolnienie cytokin: TGF-β, IL-10, PDGF (płytkopochodny czynnik wzrostu). Reakcja ta nie jest typowym ostrym stanem zapalnym, lecz przewlekłą, modulowaną odpowiedzią regeneracyjną i jest to kluczowy mechanizm inicjujący przebudowę tkanek. Również w tym wypadku, podobnie jak przy kwasie polimlekowym, TGF-β poprzez białka transkrypcyjne SMAD indukuje fibrogenezę i remodelowanie ECM dzięki stymulacji fibroblastów, które syntetyzują kolagen typu I i III, elastynę i proteoglikany. PCL, podobnie jak PDO, wzbudza szlak mechanotransdukcji. Mikrosfery PCL działają jako rusztowanie mechaniczne. Pobudzenie receptorów integrynowych fibroblastów aktywuje kinazę adhezji ogniskowej (FAK), które „odczytują” obecność mikrosfer jako sygnał do proliferacji i produkcji ECM. Uruchamiany jest też szlak angiogenezy – makrofagi i fibroblasty wydzielają VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) i bFGF (Zasadniczy Czynnik Wzrostu Fibroblastów), co skutkuje powstawaniem nowych naczyń włosowatych, a dalej poprawą utlenowania i metabolizmu tkankowego. Ten złożony mechanizm stymulacji może tłumaczyć fakt, że w większości przypadków wystarczy jeden zabieg dla uzyskania długotrwałych efektów. Wzrost grubości skóry właściwej, nowo utworzone pęczki kolagenu typu I i III wokół mikrosfer, zwiększoną ilość włókien elastyny, neowaskularyzację oraz nadal aktywne fibroblasty w sąsiedztwie mikrosfer PCL raportowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i histologicznych nawet po roku od zabiegu.
Zastosowanie stymulatorów polimerowych w biostymulacji, biomodulacji oraz regeneracji tkankowej jest coraz powszechniejsze, równolegle pojawiają się publikacje opisujące nie tylko skuteczność lecz także warunki, jakie należy wziąć pod uwagę przy ich stosowaniu. Zwraca się uwagę na zależność bardziej równomiernego rozprzestrzeniania się polimeru, szybkości narastania stymulacji, czasu oczekiwania na efekt zabiegowy oraz czasu degradacji od hydrofilowości lub hydrofobowości polimeru. Im polimer ma większe powinowactwo do wody tym rozprzestrzenia się swobodniej, nie ma tendencji do tworzenia się grudek, szybciej narasta stymulacja po jego podaniu, czas do uzyskania efektu zabiegowego jest krótszy oraz biodegradacja jest krótsza. Również sposób przygotowania, a zwłaszcza ilość rozpuszczalnika oraz technika podania w określonej okolicy zabiegowej ma ogromne znaczenie dla bezpieczeństwa zabiegu i ewentualnych powikłań. Udowodniono już, że większa ilość rozpuszczalnika poprawia bezpieczeństwo zabiegu nie wpływając na jego jakość. W tym aspekcie PDO wydaje się być najbezpieczniejszy do delikatnych okolic i płytkiego podania w porównaniu z dwoma pozostałymi polimerami.
Polimerowe biostymulatory ukierunkowane na inicjowanie tworzenia kolagenu I i III – przy zrozumieniu ich właściwości – umożliwiają osiągnięcie doskonałych, naturalnych i długotrwałych rezultatów regeneracyjnych i estetycznych. Są one coraz częściej włączane do protokołów łączonych, wraz z toksyną botulinową, nieusieciowanym kwasem hialuronowym, urządzeniami energetycznymi oraz laserami, w celu zwiększenia skuteczności leczenia i dla jeszcze większej satysfakcji pacjentów.
lek. med. Krzysztof Gemza
Założyciel i współwłaściciel gabinetu Sensual Beauty w Tychach. Członek Polskiego Towarzystwa Medycyny Estetycznej i Anti-Aging PTL w Warszawie. Członek Polsko-Niemieckiego Towarzystwa Medycyny Estetycznej. Wykładowca i trener na kierunku Medycyna Estetyczna dla Lekarzy, Wykładowca na studiach magisterskich na Wydziale kosmetologii SWSM w Katowicach. Szkoleniowiec w La Pelle Medical Trainings z zakresu zabiegów laseroterapii i medycyny estetycznej. Szkoleniowiec Regenova Therapeutics.